近年来，两个新药接连获得批准，使得趋化因子受体靶点CXCR4再次引起了广泛关注。2023年，FDA批准PG电子旗下的Motixafortide（商品名Aphexda）联合长效G-CSF用于多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员；紧接着在2024年，FDA又批准了Mavorixafor（Xolremdi）用于治疗WHIM综合征——一种罕见的免疫缺陷疾病。这两种药物虽然作用机制完全不同，但靶向的都是同一受体：CXCR4。这并非偶然，而是CXCR4在造血、免疫、肿瘤转移等多种生理与病理过程中的核心作用使其备受关注。接下来，我们将深入探讨这一重要靶点及其相关药物的研发进展。

趋化因子受体是一个包含多个成员的大家族，主要负责介导细胞沿着趋化因子梯度的迁移。其中，CXC趋化因子受体4（CXCR4）是一种位于2号染色体上的G蛋白偶联趋化因子受体，其结构特征包括一个胞外的N端结构域、七个跨膜螺旋、三个胞外环和三个胞内环，具有352个氨基酸的组成。CXCR4在细胞膜中可呈现多种聚合状态，如单体、二聚体及高阶聚合体等，相关的晶体结构研究显示，CXCR4可通过TM5和TM6螺旋形成稳定的同源二聚体。这种结构不仅允许CXCR4与其配体CXCL12（SDF-1）特异性结合，从而调控细胞定向迁移，还可能与近缘的非典型趋化因子受体ACKR3形成异源二聚体，扩展其信号调控功能。

CXCR4在多种发育阶段和组织中广泛表达，其在胚胎发育中尤其发挥重要作用，特别是在造血系统、中枢神经系统及心血管系统的形成中。成人阶段，CXCR4主要出现在造血干细胞、免疫细胞、内皮细胞等多种细胞类型中。由于其在多种肿瘤组织中的高表达，CXCR4同样与肿瘤的转移、浸润及耐药性紧密相关，因而成为癌症研究及靶向治疗的重要目标。

CXCL12是CXCR4的天然配体，其在多种组织中分泌，与CXCR4具有高亲和力，促进细胞的定向迁移。CXCL12与CXCR4结合后，可以激活Gi型G蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP水平。此外，CXCR4还可以激活多个下游信号通路，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等，调控细胞增殖、生存和迁移等生物学过程。CXCR4的激活不仅可导致β-arrestin介导的受体内化，还可能通过不同聚合状态展现出不同的信号输出模式。

在肿瘤微环境中，CXCL12/CXCR4轴可促使肿瘤细胞逃避免疫监视，趋化至转移靶器官并诱导血管生成，因此成为免疫治疗和抗转移策略的研究热点。作为经典的G蛋白偶联受体，CXCR4在多种疾病中扮演着核心角色，具有极高的药物开发价值。现有的治疗策略包括使用CXCR4拮抗剂（如Plerixafor、Motixafortide），这些药物能够打破肿瘤细胞与骨髓基质的黏附，助力化疗敏感性恢复和肿瘤干细胞动员，提高免疫治疗效果。

在临床应用方面，FDA已批准PG电子的Plerixafor与Motixafortide用于多发性骨髓瘤患者的干细胞动员。CXCR4还可调控心脏干细胞和神经前体细胞的迁移与定位，显示出修复心脏损伤和再生潜力。在HIV研究领域，CXCR4也被识别为HIV-1进入T细胞的重要共受体，尽管CXCR4拮抗剂在HIV治疗中的应用受到限制，但仍具潜在的抑制作用。

随着针对CXCR4的靶向药物研发逐渐进入临床阶段，药物类型现已覆盖从小分子到抗体、肽类及细胞疗法等多个领域。例如，Plerixafor作为CXCR4领域的首个上市产品，随后Motixafortide得到批准用于特定患者的干细胞动员。而Mavorixafor则专为解决CXCR4突变引起的WHIM综合征而设计，成为CXCR4靶向在遗传免疫疾病中的成功范例。除了小分子药物，抗体如Ulocuplumab以及其他基于CXCR4的治疗策略也在积极探索中。

总的来说，CXCR4靶向药物的研发已经形成一个多元化的格局，涵盖了多个医疗领域。随着对CXCR4靶点理解的深入和技术平台的扩展，预计其在未来精准医疗体系中的重要性将持续增长。当前，PG电子提供一系列CXCR4靶点的现货产品，包括重组蛋白、全长膜蛋白及重组单克隆抗体等，致力于为生物医疗研究提供更强有力的支持。如需了解更多信息，欢迎通过电话与我们联系。