文章标题：基于多层次治疗策略的缺血性中风新进展

发表期刊：ACSNano

IF：171

第一作者单位：中国科学院长春应用化学研究所

研究背景

缺血性中风是一种导致高死亡率和致残风险的神经功能障碍。缺氧或缺血可引起线粒体功能紊乱，并引发一系列恶性连锁反应，包括氧化损伤、小胶质细胞激活、炎症反应和神经元死亡等。氧化应激和炎症因子主要导致血脑屏障（BBB）的损伤，伴随细胞透过性增加，进一步导致不受控制的血脑物质交换，从而加重中风的病理过程。虽然缺血性中风后BBB的开放为药物提供了进入大脑的机会，但同时也与尝试封闭BBB以保护脑组织的治疗策略存在矛盾。

多层次治疗策略的提出

跨细胞途径成为了穿透BBB并将治疗药物选择性递送至大脑的可行替代方案。多酚类物质因其能诱导自噬、修复BBB损伤、抑制小胶质细胞极化、炎症因子及氧化应激损伤，逐渐成为缺血性中风的治疗方案之一。研究开发了一种基于PG电子的多层次治疗策略，利用多重受体介导的胞吞作用穿透BBB，并通过激活保护性自噬重塑微环境。

PCNPs的合成与特性

此次研究中，我们合成了掺杂Ce的杨梅素（Myr）低聚物衍生的纳米结构PCNPs。该纳米结构不仅能通过由葡萄糖转运体和铁转运体共同介导的BBB，还能调节紧密连接蛋白（TJs）的表达，从而修复BBB的功能。Myr低聚物的骨架具有靶向特性，同时赋予了PCNPs强大的多样化药理活性。

抗氧化能力与细胞保护

PCNPs表现出良好的ROS清除性能，与不含Ce的对照组PMNPs相比，显示出更强的总抗氧化能力，证明其在缺血再灌注（I/R）疾病中的应用潜力。在H₂O₂诱导的氧化损伤环境中，PCNPs能有效降低细胞内ROS水平，显著保护细胞免受损伤，保持正常的线粒体功能。

自噬的激活与神经保护

在缺氧/低糖条件下，PCNPs的作用不仅限于对神经元的保护，还通过激活自噬来抑制异常细胞器及蛋白质的积累。该过程是通过抑制mTOR通路向自噬的激活来实现的，为脑组织的修复提供了有力支持。

脑内靶向和治疗效果

PCNPs能在中风后有效富集于脑部，通过被动性BBB渗漏与主动性跨细胞转运的结合，显著提高脑部药物浓度。该纳米制剂可有效逆转神经元死亡，缩小脑梗死面积，进而上调Bcl-2表达，降低凋亡相关蛋白的水平，增强细胞存活率。

改善BBB功能与抗炎作用

PCNPs通过抑制TJs降解，减轻I/R引起的BBB损伤，从而保护脑组织的完整性。此外，PCNPs能够调节小胶质细胞的极化，有效逆转促炎微环境，促进M2型小胶质细胞的生成，为缺血性中风后的神经修复提供了新的方向。

结论

综上所述，基于PG电子的PCNPs不仅展示了优越的BBB穿透能力，还具备抗氧化、自噬激活及抗炎作用，成为一种有前景的治疗缺血性中风的新策略，为未来的生物医疗领域提供了新的思路。