我们几乎每个人都有过这样的体验：在生病后，身体常常感到疲惫、食欲减退、做事情缺乏动力。在癌症患者中，这种现象更为明显，被称为恶病质（cachexia）。疾病引发的急性炎症会导致这些症状，从某种程度上来看，这是个体为了节省能量来抵抗病原体的反应。然而，慢性炎症却会损害患者的总体健康，使生活质量和社交能力下降，甚至与抑郁症的发生紧密相关。关于这些神经精神症状与慢性炎症之间的直接关联，以及慢性炎症是如何导致行为变化的，其神经生物学机制仍不够明晰，严重阻碍了相关疗法的研究和开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓的背侧，是一对有通透性毛细血管的室周器官，不受血脑屏障的影响，使其能够更直接地接触血液中的化学信使。白细胞介素-6（IL-6）作为炎症性疾病的经典标志，在急性和慢性炎症以及癌症状态下，其血液中浓度显著升高。由于ArP表达IL-6受体，能够检测到外周炎症分子，因此在炎症或癌症状态下，ArP可能在神经活动中起着重要作用。

在2025年4月11日，来自美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院及纽约州冷泉港实验室的研究团队在《Science》杂志上发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究，探讨了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的动力行为变化中的作用，并提供了慢性炎症与抑郁症状之间联系的新机制。

为研究癌症对动物动机的影响，研究团队将C26腺癌细胞皮下注射到实验动物的腹部以构建结肠癌模型。通过累进比率范式（progressiveratio schedule）和去-留觅食决策任务（stay-or-leave foraging decision task），评估动物的动机水平。结果发现，结肠癌模型鼠的获取食物和饮水的动机随癌症严重程度增加显著下降。而在糖水偏好、悬尾、强制游泳和旷场等测试中，模型动物与对照动物并无显著差异。这表明，结肠癌模型确实导致了动物动机水平降低，但未对愉悦感、绝望情绪和运动能力产生影响。

为了确认结肠癌是否引起了神经系统的炎症，研究团队检测了在移植肿瘤细胞时间相同但症状不同（恶病质与恶病质前期）的小鼠的血浆和脑组织样本中的44种细胞因子水平。主成分分析显示脑组织中的细胞因子旋转成分能够有效区分对照组和恶病质、恶病质前期的动物，表明脑内细胞因子与动物恶病质水平相关。值得注意的是，IL-6在血浆和脑组织中的细胞因子变化中占据主要地位。

此外，研究还发现，外周注射的IL-6在肿瘤小鼠脑内显著升高，这与血脑屏障的透过性增加现象相符合，说明IL-6在影响模型小鼠行为中具有必要条件。小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区表达量增加，显示出脑内慢性炎症的重要表现。最终，通过给恶病质前期动物施用IL-6抗体，有效降低了动物血脑屏障的通透性，并延长了生存时间。这些结果共同表明，IL-6在癌症状态下神经系统炎症的发生和发展中起了关键作用。

在研究恶病质及其前期的差异时，研究团队采用全脑免疫染色和组织透明化等成像技术来检测实验动物脑内的c-Fos信号。发现臂旁核亚区（PBle）、上游孤束核（NTS）及极后区（ArP）的活动性显著增加，且PBle与ArP在恶病质状态下的相关性增强。同时，腹侧被盖区（VTA）活动下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活显著上升。PBle能够较好地区分恶病质及其前期，表明该脑区在疾病进程中发挥了重要角色。

基于以上发现，研究团队进一步研究了为何恶病质状态下的动物VTA和NAc等多巴胺能系统活动发生改变，为进一步探究动机行为的变化提供了依据。在mNAc-sh中感染多巴胺探针后，实验动物参与了去留觅食决策任务，结果表明该脑区中的多巴胺浓度与获得的饮水奖励数量正相关。然而，肿瘤发展的晚期，奖赏诱发的多巴胺水平显著降低，导致动物对奖励数量的感知异常和行为策略的调整。

进一步研究中，研究团队发现IL-6是否导致了多巴胺分泌水平的变化。虽然在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能显著改变动物体重或延长生存期，但动机缺失和多巴胺水平得到了改善。这表明IL-6可能通过影响脑内VTA-NAc多巴胺系统来改变动物在恶病质状态下的动机行为。

团队还针对VTA脑区在恶病质状态下受到的调控进行了深入研究。实验表明，恶病质动物中VTA的多巴胺能神经元受到了更强的抑制，进一步分析发现，这种状态下的自发抑制性突触后电流频率增加，表明VTA神经元受到更多上游脑区的抑制。此外，通过光遗传学和药物遗传学的方法检测VTA的上游脑区发现，在恶病质状态下PBN到VTA的兴奋/抑制比例下降，抑制SNpr到VTA的GABA投射时，VTA受抑制水平改善更加明显。这些研究结果表明，恶病质导致了动物VTA受上游PBN和SNpr的抑制加重，从而降低了NAc中多巴胺的分泌水平。

由于恶病质状态下IL-6水平升高导致动物脑内多巴胺分泌降低，而ArP同时具有感知血液中IL-6的能力以及调控PBN的功能，因此ArP在IL-6影响动机行为中的作用更令人关注。通过降低ArP中IL-6受体的表达，结肠癌模型鼠的动机行为得到了显著改善。检测还发现，投射到PBN的ArP神经元主要是谷氨酸能，其中47%还表达了IL6R。通过结合特定病毒注射的方法，实验有效锐减了ArP-PBN回路中的上游神经元，结果同样改善了癌症模型动物的动机下降状况。相反，光遗传激活ArP-PBN投射则降低了动物NAc中的多巴胺探针的荧光水平。

综上所述，这项研究揭示了癌症引发的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响，导致VTA多巴胺分泌降低，NAc功能改变，最终引发动物动机低下的冷漠状态。尽管拮抗IL-6的效果未能改善终末期实验动物的体重降低及生存时间，但有效提升了结肠癌动物的动机水平。这项研究具有重要意义，不仅揭示系统性炎症或自身免疫性疾病可能导致个体动机下降等抑郁表现的原因，同时也为抑郁疾病提供了新的治疗靶点，规避了常规抑郁干预中多巴胺治疗带来的副作用。

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